父母的生活经历可以遗传给后代
作者 | Carl Zimmer
翻译 | Prismo
审校 | 酷炫脑
编辑 | Mandy
Paul Blow
1742 年，一位名叫马格努斯·佐伯格的瑞典大学生在斯德哥尔摩附近的一个岛屿上偶然发现了一株长着黄色喇叭状花的植物。他一眼便认出这是一棵云兰 (toadflax) ，但当他仔细端详这本应见多不怪的植物时，却发现了令他困惑不已的异常：正常的云兰花有着镜像对称的结构，左右花瓣对称但在花序底端显著生长一片直指地面的花瓣，可是这株云兰却是圆形对称的，没有过长的一片，只有更像喇叭的整齐外形。
佐伯格小心翼翼的将植株挖出并带回给自己在乌普萨拉大学的老师奥洛夫·塞尔休斯。塞尔休斯十分震惊，立马将这株花带给了他的同事——同时也是历史上最重要的自然学家之一的——卡尔·林奈。
林奈当时正在发明给所有动植物分类的系统，也就是我们现在仍然沿用的林奈双名法。而当他看到这颗花时，还以为塞尔休斯用胶水做了拼接花来捉弄他。但当他知道这并不是玩笑时也表示无比惊讶，并给它取名为“Peloria”，即希腊语中的“怪物”。而对这株被他称为“自然的神奇造物”的植物，他推测是由于别的种类的花粉被当做了一棵普通云兰的花肥，然后导致了某些变化，这棵花的后代就有着与普通云兰不同的外形，从而成为另一种植物了。不过在当时的十八世纪，孟德尔和达尔文的学说还尚未出世，这种言论可谓是异端渎神了。
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尽管林奈在之后的生涯中也对这株“怪物”做过一些实验和研究，但终也不得而知它到底是独立的物种还是某株违背植物学规则的云兰。直到上世纪九十年代，一个英国科学团队使用分子生物学技术对这种正常异形花进行研究，才发现其中的奥秘。云兰的 DNA 中有一段叫做 L-CYC 的基因负责开花，在普通云兰中这一段基因必须表达才能生长出花，而在异形花中，L-CYC 没有被表达。但是，这并不是因为这段基因本身的变异，而是它周围的甲基组。在细胞中，基因的表达会被周围的一些分子调控，其中就包括甲基组；它们包围着DNA片段，抑制某段基因被转录。
在异形花中，L-CYC 基因被大量甲基组包裹，使成花的转录因子无法读取基因片段。似乎遗传有着两种渠道：一种来自基因；而另一种来自没有写入基因的特殊甲基模式。也许在很久之前的某个时间点，某棵云兰碰巧在 L-CYC 这段基因上添加了过多的甲基组，使它生长出了新的形状。这棵植物的种子将这个标记传递给了后代，并繁衍出了更多“怪物”般的云兰，其中一株在 1742 年被摘下送给了林奈，并在自然科学史上留下了它的故事。
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在十九世纪，以查尔斯·达尔文为代表的科学家们首次将遗传视为一项科学问题。他们想知道生物将什么东西传递给了下一代。二十世纪初，研究人员初次窥见了基因的奥秘。他们发现现存生物可以通过某种物质与他们的先祖联系起来。这种遗传理论之后推翻了让·巴蒂斯特·拉马克的获得性遗传论，即后天学习到的特性可以被传递给后代。拉马克自此成为旧派遗传思想的代表。
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然而，对于历史和拉马克本人来说，这个说法都是不公平的。获得性遗传论在拉马克前的几千年就已被广泛认可：从中世纪到启蒙运动，欧洲学者一直视其为真理。不管是谁最先提出的，这个理论在二十世纪不断失去权威。但是，仍有不少科学家继续为证明“遗传不止一种形式”的概念做出努力。他们认为，如果我们只用基因去定义遗传，那么其他潜在渠道只会被完全忽略。
到了二十世纪末，一些看起来很像获得性遗传的案例逐渐浮现。1984 年，瑞典营养学家拉尔斯·奥洛夫·比格伦展开了一项关于他长大的小镇奥佛卡利克斯人口的研究项目。几个世纪以来，比格伦家族在卡利克斯河畔靠钓鱼、畜牧和种植大麦来艰难地维系生活。每过几年，农作物的歉收就会使他们忍受长达半年的缺粮冬天；而也许又过几年，天时地利又会给他们带来大丰收。
奥佛卡利克斯 | Överkalix kommun
比格伦十分好奇这种不稳定的生活状态会对奥佛卡利克斯的人带来什么样的长期影响，于是他挑选了 94 个男性进行了族谱调查。他发现，这些人的健康状况与他们祖父的生活经历有着一些联系：如果一个人的祖父在其青春期前经历了丰收季节，那这个人的寿命较那些祖父经历过饥荒的人要更短。比格伦在之后的研究中发现女性也有这样的隔代影响：如果一位女性的祖母在饥荒时期出生，她本人会有更高的几率因心脏病而去世。尽管在当时，女性孕期时的健康会影响胎儿这一观点已被普遍认可，但是比格伦的研究认为这个影响或许比认为的更源远，可以直至孙系一辈之后。
一些动物实验也得出了相似的结果。二十一世纪初，华盛顿州立大学的生物学家迈克尔·斯金纳及其团队在研究一种名叫烯菌酮的杀菌剂时发现，当他们将怀孕的小鼠暴露于烯菌酮后，它们的子代，甚至孙代，都发展出了畸形精子等性征异常。
斯金纳的工作激励了一众研究者去寻找其他可以遗传的变化。埃默里大学的博士后学者布莱恩·迪亚斯好奇小鼠是否能将记忆信息遗传下去。他将小鼠放在一个舱室里并周期地向其中释放一种叫苯乙酮的气味物质。在小鼠闻到苯乙酮的十秒后，迪亚斯使用弱电流电击它们的脚。这种条件训练以每天五次的频率持续了三天，足够让小鼠将苯乙酮的杏仁气味与电击产生联系：当它们再次闻到苯乙酮时就会条件反射式地停下脚步，并且会容易被大声的噪音所惊吓。训练结束的十天后，这些小鼠的精子被提取出来和普通卵子结合，并植入母鼠体内使其受孕。
在受惊小鼠的后代出生并成熟后，迪亚斯对它们进行了行为测试。结果是，这一代小鼠也会像父代一样对苯乙酮敏感，尽管它们从出生起就并没有接受过条件反射训练。而且更神奇的是，在这一代小鼠繁衍后，孙代小鼠仍然有着对苯乙酮的敏感反应。
迪亚斯检查了这些小鼠的神经系统，寄希望于能找到这种联系的生理证据。先前的研究证实了当小鼠对苯乙酮产生恐惧联系时，它们大脑前部的某一簇神经元会变大，而在这些受惊小鼠的后代们中，迪亚斯也发现了同样的现象。
经过恐惧训练的亲代小鼠和它们的子代之间唯一的联系就是精子。也许这些精子细胞以某种方式将基因以外的东西传递给了下一代，而这个东西所包含的信息不以基因作为载体，而是通过经验习得。
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为了解释这种古怪的遗传现象，一些科学家将目光集中到了表观基因组身上。它是一种包裹并操控基因的物质，通过在不同细胞内改变组合方式来帮助完成细胞分化。这些组合方式在之后的分裂过程中也保持不变，所以我们才得以有着不同种类的器官：负责分化成心脏的细胞不会成为肾脏。
但是，表观基因组并不是一个固定不变的开关程序，它也会被外界世界所影响。举个例子，清早当你起床时，表观基因组会受光线调节而开启某些基因帮助白天的机体运作；而到了晚上，它们又会抑制某些基因来完成一个完整的生物钟。表观基因组还可以对一些突发信号做出反应。比如我们感染疾病时，免疫细胞会重新组织基因来制造对抗病菌所需要的蛋白质。随着免疫细胞的分裂，这种“作战准备就绪”的表观基因组序列会作为细胞记忆被传递给后代。
在我们大脑中储存的记忆也与这种表观基因组的变化密不可分。自上世纪中开始，神经学家就发现，当我们形成新记忆时大脑会修剪和增强部分神经元之间的连接，而这种连接模式可以维持数年。最近研究人员发现，新记忆的形成还会伴随着表观基因组的变化，例如神经元 DNA 线圈的重组或是新甲基的产生。这些持久的变化可以保证负责存储长期记忆的神经元组不断产生维持强连接所需的蛋白质。
但是，表观基因组的延展性并不理想。有些实验表明诸如压力的负面影响可以改变细胞的表观基因模式，从而带来长期的危害。上世纪九十年代，麦吉尔大学的迈克尔·明尼团队做了一项关于老鼠对压力产生反应的实验。他们将老鼠放在一个狭窄的塑料盒子里，从而激发它们的焦虑情绪并使它们释放一种加快脉搏的荷尔蒙。其中，某些老鼠对压力的反应要比其它老鼠强得多，同时会释放更多的压力荷尔蒙。明尼发现这些老鼠在婴儿时期被母亲舔舐的次数较其他老鼠来说更少。
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之后，明尼与另一位麦吉尔的基因学家莫舍·斯夫合作研究舔舐次数对动物带来的生理变化。他们检查了海马体（哺乳动物的大脑中涉及压力控制的区域）中的神经元，尤其是它们的甲基化。结果发现，相比起经常被舔舐的老鼠来说，在那些不怎么被母亲舔舐的老鼠的大脑海马体中压力荷尔蒙受体的基因部分有更多的甲基化。
明尼和斯夫提出这样一个推测：当动物母亲舔舐婴儿时，这种经历感受改变了海马体的神经元：一些包围着受体基因的甲基结构被消除。而当基因周围有着更少的甲基化时，它会更加活跃，从而使神经元制造更多这种荷尔蒙受体。在经常被舔的幼体中，这些神经元对压力有着更多的受体，所以可以更有效率地处理并控制；而不经常被舔的幼体只有较少的受体，所以更容易产生精神恐慌。
既然老鼠和人类同属哺乳动物，也许人类的孩童在成长过程中也会受到来自压力水平的长期影响。明尼团队对 36 个亡故人类的大脑组织进行了观察研究，其中三分之一来自自然死亡，三分之一来自自杀者，剩下的三分之一来自有孩童时期受虐待历史的自杀者。他们发现，那些孩童时期有着被虐待经历的人，大脑受体周围也有着更多的甲基组，就像先前的老鼠实验一样。从此可以推导出儿童虐待带来的表观基因组变化改变了这个儿童成年后的情绪和心理状态，并不断滚雪球，引导个体走向自杀的深渊。
不过，围绕大脑和身体中表观基因组变化这一话题仍有不少不确定性和质疑。比如大多数实验样本很小，并且在其他学者重复实验时很难得出同样的结果。甚至有可能表观遗传科学家们使用的研究方式领着他们走向了错误的道路，仿佛试图在沙漠中挖掘不存在的水。但是研究者们没有因为这些质疑而半途而废，他们相信终于一天我们可以破解表观基因组的奥秘，发现“天生”与“后天”的连接，甚至通过重写基因码来治疗某些疾病。
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表观基因组的具体作用和它能否真的开启遗传的新通道仍然是一个有争议的话题。反对者们认为这些对小鼠和人类的实验样本过于小，不足以被当作令人信服的科学依据。亲代与子代之间的表观基因相似可能只是统计学巧合而非遗传连接。
不过，最强力的批判针对的是实验中的分子细节。亲代的经历具体是如何在子代的基因中留下记号的呢？从支持者的理论中很难找到这一环的论证。的确，人的细胞会在一生当中发生甲基化模式的改变，但是我们并不知道这是否会遗传给下一代。
同时，这项假说并不符合我们对受孕过程的了解。精子携带自己独立的 DNA 和表观基因组，当它与卵子结合时，基因进入卵子的同时来自父方表观基因组会受到蛋白质的攻击。随着胚胎的生长，胚胎细胞会剥离 DNA 上剩余的甲基，并在之后重新附上新的甲基组。这个新甲基组帮助胚胎细胞获取分化身份。三周后，胚胎细胞又会改变表观基因组并开始分化，而这一过程又会重洗甲基组模式。因此，许多科学家质疑“表观基因组的遗传标记”根本无法通过这些剥离和重组。如果遗传是一种记忆，那么用甲基做媒介就好比每一代就会经历一次严重失忆。
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也许生物的生理特性导致表观基因组遗传并没有什么发挥空间，但是不少科学家们不认为这是死路一条。
我们对表观基因学的理解取决于我们的研究能力。当科学家们最开始发现包裹着 DNA 的甲基时，他们几乎无法通过仪器观察得到具体情况。上世纪九十年代，恩里克·科恩做到了取出一小段基因并检查其甲基化的程度。再之后，科学家们发明了可以将细胞中所有基因的甲基一一对应的工具，只不过他们需要同时将 DNA 从成百上千万个细胞中同时取出才可以做到，而如果这几百万个细胞中混进了不同组织种类的细胞，这一切就前功尽弃了。直到 2010 年，我们才做到将细胞放置在显微镜传送带装置上来一次对单个细胞进行甲基化观察。
随着我们对表观基因组的了解加深，一些旧的理论不断被推倒。2015 年，英国维尔柯姆学院的生物学家阿兹姆·苏拉尼带领的团队进行了第一个人类胚胎细胞的表观基因研究。他们发现原生殖细胞的确剥离了绝大多数甲基，并且重组了新的外层包裹，但是部分甲基组牢固地卡在 DNA 上。不少细胞都有这种维持原先表观基因模式的 DNA 部分。这一段 DNA 包含了被称作“逆转座子”的片段。它们像病毒一样复制自己并嵌入细胞的 DNA 中，而甲基可以抑制这种基因“寄生虫”。逆转座子一般位于编录蛋白质的基因附近，所以很有可能这些基因也会同时被抑制。苏拉尼发现处在牢固甲基区域的某些基因与疾病有关，包括肥胖、多发性硬化、精神分裂症等。根据这个结果，研究人员们认为这些基因是表观基因遗传的不二人选。
科学家们同时也关注了其他控制基因的分子，比如 RNA 。当精子与卵子结合时，不只是 DNA 的结合，也是 RNA 的结合。研究人员正在调查 RNA 是否有能力作为代代遗传的新渠道。马里兰大学的安东尼·乔斯追踪了秀丽线虫体内的 RNA 分子，并发现在线虫大脑中制造的 RNA 最终会进入精子中变成基因。也有研究发现秀丽线虫的 RNA 可以在不同代中抑制同一段基因。
秀丽线虫 | Kbradnam, Wikipedia
当然，我们不是虫子，但是也有不少实验展示了人类细胞可以经常通过外泌体相互发送 RNA 。在某些物种中，胚胎使用外泌体来交流并保证身体的各个部位同步生长。尽管这不能证明 RNA 可以维持表观基因遗传，但这的确提供了一个有趣的思路。
也许正如卢瑟·伯班克在两百年前所说的，“遗传，不过是所有过往环境的总和。”
原文链接：
https://www.scientificamerican.com/article/are-we-all-a-little-paranoid/
原文链接：
www.theatlantic.com/science/archive/2018/06/mothers-laugh-excerpt/562478/?utm_source=feed
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